子宫内膜异位症（异位症）是一种常见的妇科疾病。长期以来，这种性质良性而行为却类似恶性的疾病一直使临床医生琢磨不透。尽管有多种方法可以治疗异位症，但结果却并不满意，无论经过何种治疗，其5年以内的复发率都在40%以上。究其原因，乃是对异位症的基础研究还缺乏突破性进展，对其发生发展过程尚认识不够。近年来，随着分子生物学及免疫学技术的发展，对异位症的基础研究也进入到了更深的层次，并取得了一些令人鼓舞的成果。现将其作一简要综述。
一、异位子宫内膜与在位子宫内膜的区别
尽管有证据表明，异位内膜细胞与在位内膜细胞在显微镜下结构、细胞骨架成分、胶原蛋白及上皮粘蛋白含量方面无明显差异，但近年的研究表明，两者在雌、孕激素受体、免疫细胞组份、细胞因子及其受体及人类白细胞抗原分子的表达方面均有差异。
（一）雌、孕激素受体
已经证明，异位内膜的生长和维持也依赖于周期性卵巢激素的刺激，且同样需通过雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）发挥作用［1］。研究表明，异位内膜的ER及PR浓度都明显低于在位内膜［1,2］；而且，异位内膜的ER及PR在月经周期中的变化不同于在位内膜，缺乏周期性变化。在位内膜的ER增殖期较分泌期高，而异位内膜正好相反［1］；异位内膜的PR浓度在增殖期虽然低于在位内膜，但到分泌期却会上升至与后者相同的水平［1］。进一步研究还表明，异位内膜中ER及PR含量的减少，主要表现在腺体，而间质则无明显差别［2］。上述结果提示，异位内膜对激素调节的反应不如在位内膜好，异位内膜较低的ER及PR浓度，在一定程度上可能是异位内膜对激素治疗反应较差的原因［1］。
（二）免疫细胞组份
与在位内膜相似，异位内膜组织也由腺上皮细胞、间质细胞及一些骨髓来源的免疫细胞组成。研究表明，在位内膜组织中CD45+的细胞群主要由T细胞、巨噬细胞、CD56+的大颗粒淋巴细胞、一些CD16+的细胞及少量B细胞组成。在月经周期中，这些细胞会发生周期性变化，从增殖期开始逐渐上升，月经期达最高峰；而在异位内膜组织中，这些细胞的出现频率与在位内膜相似，但不发生周期性变化［3］。
（三）细胞因子及其受体
研究表明，雌激素对在位内膜及异位内膜的作用是通过一些肽类生长因子介导的，同时这些细胞因子还在局部控制着异位内膜组织的种植和发展［4，5］。
1. 表皮生长因子（EGF）及其受体：已经证实，异位内膜及在位内膜中都存在EGF及其受体［4，5］，异位内膜的EGF受体浓度比在位内膜低［5］；对EGF的生长刺激作用，异位内膜的反应也要弱一些［6］。异位内膜中EGF的低表达与其良性性质是一致的，因为在子宫内膜癌中EGF则往往是过度表达。
2. 转化生长因子β（TGF-β）：TGF-β是一种以抑制免疫为主的负性因子，它可抑制T细胞及巨噬细胞的增殖及活化，同时可活化血管生长因子。有研究表明，在人的子宫内膜及小鼠异位症模型中都有TGF-β表达［7，8］。据推测，TGF-β可刺激多种细胞合成和分泌纤维连接素及胶原蛋白，参与粘连形成，同时对巨噬细胞、中性白细胞、成纤维细胞有趋化作用［8］。
3. 白细胞介素6（IL-6）及其受体：IL-6是一种多源性细胞因子，在生殖生理及子宫内膜的再生修复中都起重要作用［9］。与在位内膜相比，异位内膜间质细胞可持续分泌较高水平的IL-6；另一方面，异位内膜组织中的IL-6受体浓度则明显低于在位内膜，并且对IL-6诱导的生长抑制作用不起反应［10］。异位内膜组织大量分泌的IL-6，可以加剧局部的免疫反应，而异位内膜组织对IL-6的反应性异常则可能与异位症的发生发展有关［10］。
4. 白细胞介素1受体拮抗剂（IL-1ra）:IL-1ra是目前唯一被证实存在着的白细胞介素1（IL-1）的拮抗剂，它可抑制甚至逆转IL-1的很多生物学效应。Sahakian等［11］的研究表明，88%的在位内膜存在IL-1ra，而异位内膜中则无IL-1ra。异位内膜中IL-1ra的缺乏，可能有助于异位内膜在宫腔外种植和生长，为炎症反应及粘连形成铺就了一条方便之路［11］。
5. 成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）：有证据表明，FGF的重要功能之一是血管形成作用，尤其在VEGF的协同作用下。在月经周期中，FGF及VEGF都参与了子宫内膜的修复及新生血管形成。异位内膜组织及异位症患者的腹水中也有FGF及VEGF［12,13］，它们能够促进异位灶及周围的新生血管形成。
（四）人类白细胞抗原-I（HLA-I）分子表达
Semino等［14］发现，子宫内膜细胞在体外培养过程中其表面的HLA-I分子表达会下降，同时对细胞溶解作用的敏感性增加；用γ-IFN在提高HLA-I分子表达的同时也增加了其对溶解作用的抵抗能力。这提示，子宫内膜细胞对细胞溶解作用的抵抗性与其表面的HLA-I分子相关，后者对细胞溶解作用可能是一种抑制信号。进一步的研究还提示，子宫内膜细胞对溶解作用敏感与否是通过HLA-B7等位基因的表达来控制的［14］。
异位内膜与在位内膜这些差别的原因尚不清楚。有人认为，两者之间可能存在表型差异；也有人认为，子宫内膜组织是由各种具有不同反应性的异源性细胞亚群组成，在返流入腹腔的月经期内膜中，那些具有很强生存能力的细胞亚群即可能发展成为异位症［6］；另一方面，异位内膜细胞的这些改变也可能是由于异位症患者腹腔环境的改变而使内膜细胞的生长调节被打乱的结果［10］。
二、异位症患者腹腔局部环境改变
腹腔中存在大量免疫活性细胞，它们是对抗进入腹腔中抗原的第一道防线，形成所谓的腹膜清除系统［15］；这些细胞与异位内膜细胞一起将细胞因子及炎性介质释放入腹水中，造成了腹腔局部环境的改变。
1.细胞组份的改变：研究表明，与正常妇女相比，异位症患者腹水中单个核细胞亚群的构成比例发生了明显变化，包括巨噬细胞、T细胞、B细胞、CD4+/CD8+比值上升［16］，T细胞所占的百分比增加，CD3+CD25+的T细胞数明显下降［15］；自然杀伤细胞（NK细胞）数量无明显变化［15］。
2.细胞功能状态的改变：Oosterlynck等［17］认为，在构成腹膜清除系统的细胞中，NK细胞介导的细胞毒作用非常重要。研究表明，异位症患者腹水中NK细胞的细胞毒活性明显下降［17,18］，而且这种活性的下降可能并非NK细胞的绝对数量减少，而主要是功能缺陷［15,17］；同时，异位症患者腹水中活化的T淋巴细胞比例下降，提示活化的T细胞可能与NK细胞的细胞毒作用有关［15］。同时，很多资料显示，异位症患者腹腔中的巨噬细胞高度活化，将大量具有不同生物活性的细胞因子释放入腹腔中［19］。
3.细胞因子及炎性介质含量的改变：研究表明，异位症患者腹水中IL-6［10］、IL-8［20］、VEGF［13］、肿瘤坏死因子［11］等明显升高，而且与疾病严重程度平行。此外在异位症患者腹水中也观察到，蛋白裂解酶、补体及前列腺素F2α等水平升高［10,21］，同时，可溶性IL-6受体及前列腺素E2的浓度则明显下降［10,21］。
三、异位症患者免疫功能的改变
Sampson的经血返流致病学说虽然被广泛接受，但事实上经期子宫内膜返流入腹腔是非常普遍的现象，然而毕竟只有少数人发生异位症，因此目前认为，异位症的发生发展可能是一种免疫机制，异位症患者的体液免疫及细胞免疫功能都有改变［18］。
（一）体液免疫的改变
研究表明，异位症患者血中的免疫球蛋白升高、多克隆B细胞活化、出现多种自身抗体［22］。抗子宫内膜、抗卵巢组织的自身抗体及抗组蛋白、抗磷脂及抗多核苷酸抗体滴度都明显升高［22］。最近有研究表明，异位症患者抗碳酸苷酶的自身抗体出现频率较高，在合并不孕的患者中更高［23］。
这些自身抗体究竟是异位症慢性炎症刺激的结果，抑或是促进异位症发病的动因，一直有争议。但近年来认为，异位症患者体液免疫异常是继发于细胞免疫功能缺陷，各种免疫细胞及其分泌的细胞因子在异位症的病理生理中起着更为重要的作用［24］。
（二）细胞免疫的改变
实验表明，异位症患者的细胞免疫功能有改变。然而，这些改变看来似乎是功能性的，并不至于影响全身的免疫反应，主要涉及几类免疫细胞［19］。
异位症患者外周血淋巴细胞总数及免疫细胞亚群的构成比例似乎没有变化，然而它与子宫内膜细胞之间的相互作用却已明显改变。正常妇女外周血淋巴细胞可以识别子宫内膜细胞及其抗原并发生相应的增殖反应。但在异位症患者中，外周血淋巴细胞对自身内膜抗原的识别能力下降；同时，对自身内膜细胞的细胞毒作用亦明显减弱［24］。
Oosterlynck等［17］提出，外周血的这种细胞毒作用主要是由NK细胞介导的，NK细胞对子宫内膜细胞特异性识别和溶解作用的缺陷，可能是异位症发病机理中的关键环节之一。有资料表明，异位症患者外周血及腹水中NK细胞的细胞毒活性明显下降［17,18］，且期别越晚下降越明显［18］。但也有人认为，NK细胞的细胞毒活性下降仅见于重度异位症患者，而轻症患者则无明显改变。
在体外培养中若加入了异位症患者的血清或腹水以后，NK细胞的细胞毒活性会受抑制，这提示一些可溶性因子可能参与了NK细胞细胞毒活性的调控。由于血清及腹水中存在数量较多的单核巨噬细胞的分泌产物（即细胞因子），因此推测，NK细胞的活性可能是通过单核巨噬细胞介导的。有证据表明，异位症患者外周血中单核细胞的百分比无明显变化，但其活性明显增加［19］；同时，异位症患者腹腔中的巨噬细胞的细胞总数及活性方面均明显升高［24］。
单核巨噬细胞对自身内膜细胞的作用很有特点。异位症患者及正常妇女腹腔中的巨噬细胞都能抑制自身子宫内膜细胞的增殖；而外周血单核细胞则不同。对正常妇女，单核细胞可以抑制自身子宫内膜细胞的增殖，而对异位症患者，它却可刺激自身子宫内膜细胞增殖［24］。单核巨噬细胞这两种截然不同的作用与其分泌的细胞因子有关，后者在不同的条件下本身就有互相对立的生物学活性［24］。
四、免疫系统及细胞因子在异位症发病中的作用
目前认为，细胞免疫功能的异常，尤其是腹膜局部防御系统缺陷，是异位症发生的重要原因之一。正常情况下，血中的单核细胞可以抑制子宫内膜细胞的异位种植和生长，同时腹腔中活化的巨噬细胞、NK细胞及细胞毒性T细胞则可将残留的子宫内膜细胞破坏清除。而在异位症患者中，由于单核细胞功能的改变（或者是由于子宫内膜细胞本身表型的改变），其外周血单核细胞却可以刺激子宫内膜细胞在异位种植和生长；同时，腹腔中的巨噬细胞、NK细胞及细胞毒性T细胞的细胞毒作用又被抑制，这样子宫内膜即能在腹腔种植［19］。
子宫内膜细胞在腹腔中成功种植以后，其进一步发展则依赖于一些内分泌的、免疫的及血管形成因子的作用。同时，异位灶在增长过程中需要新生血管供血，故血管形成因子具有重要作用。McLaren等［13］证实，异位症患者腹水中血管内皮生长因子浓度明显升高。这些有血管形成活性的生长因子对刺激异位灶及其周围的新生血管的形成有重要作用。另一方面，腹腔中的T细胞受抗原刺激后，增殖分化并分泌多种细胞因子，使B细胞活化和分化成为抗体产生细胞，后者产生多种自身抗体，导致不孕或反复流产［19］。而上述过程中分泌的一些炎性介质及血管生长因子等，则与疼痛及粘连形成有关［19］。
总之，近年来对异位症的基础研究已进入到了分子水平，对异位内膜与在位内膜间的差异进行了更为广泛的研究；细胞因子以及细胞免疫在发病中的作用越来越受到重视。然而，细胞因子种类繁多，其确切作用以及何种因子起关键作用还亟待阐明。同时，异位症患者不仅免疫系统及腹腔的局部环境有改变，而且子宫内膜本身也有内在的差异性，其原因也需进一步研究。
